Amiyotrofik Lateral Skleroz
Motor Nöron Hastalığı (MNH), motor nöronları etkileyen bir grup bozukluğa verilen addır. Motor nöronlar, kasların istemli hareketini kontrol eden sinir hücreleridir. En yaygın Motor Nöron Hastalığı tipi Amyotrofik Lateral Skleroz veya ALS'dir. Tüm dünyada görülen bir hastalık olan ALS, Amerika'da ünlü beyzbolcu olan Lou Gehrig adıyla, İngiltere'de ise Motor Nöron Hastalığı (MND), Stephen Hawking’in hastalığı olarak anılıyor. Türkiye’de ünlü bir futbolcu olan eski Galatasaraylı ve Fenerbahçeli Sedat'ın Hastalığı olarak tanınıyor (Sedat Balkanlı, 1965-2009). Türkiye’de 8-10,000 ALS hastası olduğu tahmin edilmektedir. ALS, beyin ve omurilikte motor nöron ölümüne bağlı ilerleyici, ağrısız kas güçsüzlüğü ile karakterize nörodejeneratif bir hastalıktır. ALS, yetişkinleri her yaşta etkileyebilir, ancak ALS teşhisi konan çoğu kişi 40 yaşın üzerindedir ve en yüksek görülme sıklığı 50 ila 70 yaşları arasındadır. ALS Jean Martin Charcot tarafından 1869 yılında ilk olarak tanımlanmıştır. Önceleri pür motor nöron hastalığı olarak tanımlanmakta olup, günümüzde klinik, genetik ve nöropatolojik olarak heterojen multisistem nörodejeneratif bir bozukluk olarak bilinmektedir. Beyinden başlayan 1. motor nöronlar ve sinaps yaptıkları kasların hareketinde etkili 2. motor nöronların her ikisi de bu hastalıkta etkilenebilir. Çoğunlukla fokal başlar ve ilerledikçe solunum kasları da tutulabilir. Hastaların %10 kadarında frontotemporal demans olarak adlandırılan bir bunama türü eşlik etmektedir. Hastaların %10’unda otozomal dominant kalıtım paterni olan aile öyküsü eşlik etmektedir. Bu genetik mutasyona sahip bireylerin tanıdan sonra çocuklarında da genetik tarama yapılmalıdır. Türkiye'de, 2001 yılında kurulan ALS/MNH Derneği ALS hastalarına hizmet vermektedir.
Bulber başlangıçlı vakalarda yüz, dil ve faringeal kaslarda güçsüzlüğe bağlı konuşma bozukluğu (dizartri) ve akabinde yutma güçlüğü (disfaji) görülürken, spinal başlangıçlı vakalarda üst veya alt ekstremitelerinin distal kas gruplarında asimetrik güçsüzlük görülür
ALS fizyopatolojisi heterojendir ve kısmen anlaşılabilmiştir. Bir sistem hastalığı olarak kabul edilmektedir. Günümüzde ALS’nin önleyici bir tedavisi yoktur. Yönetiminde solunumsal desteği ve nutrisyonel desteği de içeren multidisipliner bir yaklaşım benimsenir.
Genetik düzeyde de heterojenite mevcuttur. 20’den fazla neden olabilecek gen tanımlanmakla beraber, en sık 5 gendedir.
ALS günümüzde bir sistem hastalığı olarak kabul edilmektedir.
Klinik Belirtiler
Hastalarda başlangıç belirtisi genellikle kas güçsüzlüğü olup, zaman içinde kas güçsüzlüğü ilerler. Kas güçsüzlüğünün yanı sıra etkilenen kaslarda atrofi (kas kaybı), kas krampları hareketlerde yavaşlama olabilir. Kas güçsüzlüğü genellikle fokal olarak başlayıp, komşu kas bölgelerine yayılır. Güçsüzlük en sık ekstremite kaslarında, daha fazla da distal kaslarda başlar. Hastaların %25-30’unda hastalık bulber başlangıçlıdır. Bu tip hastalar yüz, dil ve faringeal kaslarda güçsüzlüğe bağlı konuşma bozukluğu (dizartri) ses kısıklığı (disfoni), masseter güçsüzlüğü ile seyreder. Semptom başlangıcından sonra yaşam süresi değişken olmakla birlikte, çoğunlukla solunum yetmezliği nedeniyledir.
Hastalığın 2/3’ü üst ve alt ekstremite kaslarında başlayıp (spinal ALS), 1/3’ü bulber kas tutulumuyla başlar (bulber ALS). Üst ekstremite tutulumu en sık dominant elde başlar ve tenar kaslar hipotenar kaslardan daha önce etkilenir. Öncelikle interoseöz kaslar ve parmak parmak ekstansör örnekleri etkilenir. Alt ekstremitede de anterior tibial kas daha önce eetkilenir. Kuadriseps kasından önce de hamsstring kasları etkilenir.
Sadece motor tutulum yapan bir hastalık değil, bir sistem hastalığıdır. Motor olmayan semptomlar, davranış değişiklikleri ve bilişsel etkilenme (örneğin frontotemporal demans) dahil olmak üzere klinik prezentasyonda önemli farklılıklar vardır.
Tanı
Tanı kimi zaman zor olabilir ve hastalar nöroloji polikliniğine başvurmadan önce beyin ve sinir cerrahisi, fizik tedavi ve rehabilitasyon, ortopedi gibi kliniklere başvurabilirler. Genetik testlerin giderek daha fazla benimsenmesine ve ülkemizde yapılabilirliğin artmasına karşı, tanıyı doğrulamada klinik öykü ve muayenenin yerini hiçbir test veya araç alamaz. İlk semptomların başlanmasından tanıya kadar geçen süre, hastalığın nadir olması, semptomların tam olarak tanınmaması, erken dönemde alanda uzman hekim değerlendirilmesinin yapılmamasına bağlı olarak genellikle 10-16 aydır. ALS tanısı için birden fazla segmentte hem üst hem de alt motor nöron belirtilerinin bulunması gerekli olup tanı öykü ve fizik muayene, elektronöromiyografi, nörogörüntüleme ve laboratuvar çalışmalarına dayanır.
Ayırıcı Tanı
· Multifokal motor nöropati,
· Kompresif radikülopati ve miyelopati ile birlikte servikal spondiloz veya ekstramedüller tümörler, Selim kas seyirmeleri (benign fasikülasyon),
· Primer lateral skleroz,
· Miyastenia gravis,
· Progresif bulber paralizi,
· Progresif musküler atrofi,
· Spinal müsküler atrofi (SMA),
· Kalıtsal spastik parapleji,
· Postpolio sendromu,
· Spinobulbar musküler atrofi (Kennedy hastalığı),
· Geç başlangıçlı Tay-Sachs hastalığı (GM2 gangliosidoz),
· Lenfoproliferatif hastalıklarda motor nöron sendromları,
· Solid tümörlerde motor nöron sendromları,
· Radyasyon miyelopatisi,
· Fasikülasyonların eşlik ettiği tirotoksik miyopati,
· İnklüzyon cisimcikli miyozit
Tedavi
Günümüzde ALS için kesin bir tedavi yöntemi bulunmamaktadır. Bu konuda birçok çalışma yürütülüyor olup, umut vaad edici gelişmeler yaşanmaktadır. ALS için çok sayıda aday ilaç deneysel olarak ortaya çıkmakla birlikte; Riluzol, Edaravon ve Sodyum fenilbütirat-Tauroursodeoksikolik asit (TUDCA) hariç, insan klinik deneylerinde etkinlik gösterememişlerdir. Dünyada FDA tarafından onaylanan ilaçlar (Riluzole, Edaravone, Relyvrio) hastalığın ilerlemesini yavaşlatmak için kullanılmaktadır. SOD1 mutasyonu taşıyan ailesel ALS hastaları için Qalsody (Tofersen) FDA tarafından koşullu onay almıştır. Rilusole ilacı Türkiye’de SGK kapsamındadır. Diğer ilaçlar henüz Türkiye’de mevcut değildir. ALS tedavisi için, yeni ilaç çalışmaları yoğun olarak sürüyor.
ALS yönetiminin temel dayanağı, beslenme desteği, aspirasyonun önlenmesi ve solunum desteği dahil olmak üzere semptomatik yönetim ve palyatif bakımdır. Genetik analizlerdeki son gelişmeler, sporadik ALS'li hastaların bir kısmında ailesel ALS ile ilişkili genlerdeki çoklu mutasyonları ortaya çıkarmıştır, bu da patofizyolojinin daha iyi anlaşılmasına ve ALS için yeni tedavi yaklaşımların geliştirilmesine katkıda bulunacaktır.
ALS tedavisi, hastalığın kendisine yönelik hastalık modifiye edici tedaviler ve belirtilere yönelik semptomatik tedaviler olarak ikiye ayrılabilir.
Hastalık Modifiye Edici Tedaviler
1. Riluzol
2. Edavaron
3. Sodyum fenlbütrat-Tauroursodeokskolk ast (TUDCA)
4. Deneysel ilaçlar
Riluzol
Sinaptik aralıktan glutamat temizleniminin azalması, glutamat reseptörlerinin artmış aktivasyonu veya glutamata karşı artmış postsinaptik duyarlılık, eksitatör mediatörlerin artmasına ve nöron hasarına neden olur. Bu mekanizmalar ALS patogenezinde önemli yere sahiptir. Riluzol, voltaj-kapılı sodyum kanallarını bloke ederek presinaptik glutamat salınımını engeller, glutamat geri alımını uyarır, postsinaptik glutamat reseptörleri olan AMPA ve NMDA’yı bloke eder. Bu mekanizmalarla merkezi sinir sistemindeki eksitotoksisiteyi azaltır. Riluzole, trakeostomisiz sağkalımı 2-3 ay uzatır. Riuzolün en sık görülen yan etkileri güçsüzlük, bulantı, kusma, ishal, karın ağrısı, karaciğer toksisitesi, yaygın ağrı, baş ağrısı, baş dönmesi, uyku hali, oral parestezi, taşikardidir. FDA tarafından ALS tedavisi için 1995'te onaylanan ilk ilaçtır. Piysa adı “Rilutek”tir. Ülkemizde tek formu rilutektir; tableti 50 mg’lıktır ve önerilen dozu 12 saatte bir 50 mg’dır. Yemekten en az 1 saat önce veya 2 saat sonra alınmalıdır. Yutma güçlüğü çeken ALS hastalarına tedaviyi kolaylaştırmak için Riluzol’ün çeşitli dozaj formları (tabletler, oral film ve oral süspansiyon) mevcuttur. “TeglutikR” veya “TiglutikTM” markası altında ticarileştirilen Riluzole oral süspansiyon, Eylül 2018’de FDA tarafından onaylanmıştır. Ülkemizde Riluzole’ün yalnızca tablet formu bulunmaktadır. Yutma güçlüğü olan ve tüple beslenen ALS hastalarında ilacı vermek için ezmek gereir. Bu durum ilacın farmakokinetiğini değitirebilir ve nazogastrik sonda ya da perkütan endoskopik gastrostomi (PEG) tüpünü tıkayabilir. "Exservan" markası altında ticarileştirilen Riluzol'ün çözünen bir oral film formu Ocak 2018'de FDA tarafından onaylanmıştır. Riluzol'ün bu oral film formu su içmeden veya yutmak için gerekli kas hareketini gerektirmeden uygulandığında dil üzerinde çözülür ve aktif bileşenini serbest bırakır. Bu formu da ülkemizde bulunmamaktadır. Gebelik kategorisi C’dir.
Edavaron
Edaravon, serbest radikalleri temizleyerek ve lipid peroksidasyonunu önleyerek oksidatif stresi azaltır. 2017 yılında FDA onayı verilmiştir. Kullanımı için muhtemel ya da kesin ALS tanısı olması gerekli olup, hastalık süresi 2 yıl ya da daha az olmalıdır. ALS’de kötülemeyi yavaşlatır ancak sağkalım üzerinde etkisi gösterilememiştir. Hastalık ilerledikçe etkisi azalır. Piyasa adı Radicava’dır. İlaç, Türkiye'de Sağlık Bakanlığı tarafından ruhsatlandırılmamıştır. Endikasyon dışı ilaç kullanım başvurusu ile Eczacılar Birliği tarafından elde edilebilmektedir ancak geri ödemesi bulunmamaktadır. Önerilen doz, 60 mg/iv/60 dk'dır. İlk tedavi döngüsü, 14 gün boyunca günlük dozlama ve ardından 14 günlük ilaçsız dönem, müteakip tedavi döngüleri, 10 gün boyunca günlük dozlama, ardından 14 günlük ilaçsız periyotlardır. Yapılan çalışmalar ve uygulamalar Riluzol ile birlikte kullanım iledir. Hastalar aşırı duyarlılık reaksiyonları açısından dikkatle izlenmelidir, Enjeksiyon yerinde morarma, baş ağrısı, yürüyüş bozukluğu, hipersensitivite, anafilaksi ve intravenöz veriliş yolu nedeniyle de enfeksiyon, tromboz, kanama gibi yan etkiler de bildirilmiştir. Gebelik ve emzirme dönemi ile ilişkili yeteri kadar veri yoktur.
Sodyum fenilbütrat-Tauroursodeokskolik asit (TUDCA)
ALS’de hastalık gidişini modifiye ettiği gösterilen ve FDA onayı alan üçüncü ilaç Sodyum Fenilbütirat-tauroursodeoksikolik asittir. TUDCA, sadece bağırsak bakterileri tarafından üretilebilen hidrofilik bir safra asidi olan ursodeoksikolik asit (UDCA)’in taurinle birleşmiş halidir. TUDCA’nın etki mekanizmasının temelinde apopitoz inhibisyonu yatmaktadır. Eylül 2022 tarihinde FDA tarafından ALS tedavisinde kullanılmasına onay verildi. Safra asit düzeylerini artırdığı ve yüksek miktarda sodyum içerdiği için pankreas, karaciğer, bağırsak ve böbrek hastalığı olanlar ile hipertansif ve konjestif kalp yetmezliği olan hastaların dikkatli kullanmaları önerilmektedir. En sık görülen yan etkiler arasında diyare, karın ağrısı, bulantı ve üst solunum yolu enfeksiyonları bulunmaktadır.
Semptomatik (belirtilere yönelik) Tedaviler
1. Aşırı salya üretimi ve veya akması (siyalore)
2. Fasikülasyon
3. Kramp
4. Yorgunluk
5. Spastisite
6. Ağrı
Siyalore
Trisiklik antidepresan (amitriptilin), glikopirolat, skopolamin patch, botulinum toksin-B, radyoterapi
Koyu bronşiyal sekresyon
· Yeterli sıvı alımının sağlanması
· N-Asetilsistein (NAC): 3 X 200-400 mg/gün
· Beta-reseptör antagonistleri ve bir tuzlu su ve/veya antikolinerjik bronkodilatatörlü bir nebülizatör kombinasyonu
· Manuel destekli öksürük ile ekspiryum hareketlerine yardımcı olacak teknikler hasta bakımı yapana öğretilmeli
Psödobulber semptomlar
Aşırı ve anlamsız gülme ve ağlamalar için antidepresanlar verilebilir.
İdrara sık çıkma ve yetişememe tarzında idrar kaçırma
Amitriptilin, oksibutinin, tolteradin, darifenasin, solifenasin, trospium, fesoterodin, mirabegron
Palyatif Bakım
Eğer varsa reversibl dispne nedenlerinin tedavisi (bronkospazm, pnömoni)
İntermittent dispne tedavisi
Analjezikler (opiatlar, morfin)
Hipokseminin tedavisi
Disfaji varsa perkütan endoskopik gastrostomi
Basınç ülserlerinin önlenmesi ve var ise tedavisi
Yutma Güçlüğü
Beslenme ve PEG ihtiyacı açısından 3 ayda bir kontrol edilmelidir ve kilo takipleri yapılmalıdır.
Solunum Yetmezliği ve Solunum Desteği
ALS tanısı konulduktan sonra, solunum kaslarının gücü değerlendirilmelidir. Gece boyunca oksijen satürasyonu ölçümü, dik ve sırt üstü zorlu vital kapasite (sırtüstü pozisyonda ölçümü daha hassas sonuç veriyor), dik ve sırtüstü maksimum inspiratuar basınç ve arter kan gazı değerlendirilmelidir. Sniff transdiafragmatik basınç, sniff nazal basınç ölçümleri yapılmalıdır. ulber belirtileri ölçmenin bir standartı yok. SNP<30 cm, Yaşam süresi ortalama 3 ay. SNP güvenilirliği FVC ve MIP den daha iyi. Noninvaziv ventilasyona (CPAP-BİPAP) başlamak için kriterler; gece boyu oksimetride en az 5 dk süreyle spO2<%88 olması, zorlu vital kapasitenin %50’nin altında olması, maksimum inspiratuar basıncın <-60 cm H20 olması ve arter kan gazında PaCO2’nin >45 mmHg olmasıdır. Solunum fonksiyon testleri 3 ayda bir tekrarlanmalıdır. Noninvaziv mekanik ventilasyonu tolere edemiyor ya da yetersiz geliyor ise entübe edilerek invaziv mekanik ventilasyon desteğine alınmalı ve trakeostomi açılmalıdır. Noninvaziv mekanik ventilasyon desteğiyle başlayıp, trakeostomi konusunda gecikilmemelidir.
Rehabilitasyon
Tipik olarak hastalığın ilk evrelerinde yoğun olarak tanı ve tedaviye odaklanılır. Hastalığın ileri aşamalarında yutma, konuşma güçlüğü, solunumsal problemlerin yönetiminde palyatif bakım ön plandadır. Rehabilitasyon programı hastalığın seyri sırasında komplikasyonları önlemek (zayıf ekstremitelerde kontraktürleri önlemek için germe egzersizleri vb.), yaşam kalitesini optimize etmek (sosyal aktivitelere katılım için enerji tasarrufu sağlamak), kayıp fonksiyonu kompanse etmek (anartrik hastalar için alternatif iletişim araçları) ve gelecekteki ihtiyaçları öngörmek (aileleri var olan müdahaleler ve karar vermede rol oynayan faktörler hakkında eğitmek) amaçlanarak düzenlenir. Ayrıca hastalığa eşlik eden fiziksel aktivitedeki belirgin azalmanın kardiyovasküler kondisyon bozukluğuna ve kullanılmayan ikincil kas güçsüzlüğüne yol açabileceği de göz önünde bulundurulmalıdır.
21 Haziran dünya ALS farkındalık günü için bu yazının okuyan herkes için faydalı olmasını ve ALS konusunda farkındalığı arttırmasını dilerim.